建立于公元前316/315年，塞萨洛尼基有着悠久的历史。塞萨洛尼基这个城市以塞萨洛尼基（亚历山大大帝的妹妹和腓力二世的女儿）命名，得益于其“皇家血统”，它快速发展。同时这也归因于它突出的地理位置，塞萨洛尼基作为最重要的港口之一，以及马其顿和巴尔干半岛的政治经济中心，它的区域优势持续了2300多年直到现在。
城市中众多的历史古迹是这座城市悠久历史的重要见证。古迹对大众开放且靠近居民区，一直讲述着不同文明、宗教、时代的有趣的故事。我们邀请您阅读塞萨洛尼基的历史，这样在您见到这些古迹，漫步于城中时才可以理解他们的意义，明白为什么帖撒罗尼迦前书如此以他们的过去为骄傲。
塞萨洛尼基这个地区自史前时代就有人类居住，而最古老的文物可以追溯到新石器时代，大约在公元前五到六千年。其中最大的定居点是塞尔米，附近的海湾以它命名，并且很有可能锁定位置到现在的的 Karabournaki 地区。其他小的居住区位于通巴（Toumba）、 Stavroupoli、 Polihni 地区。
雄心勃勃的马其顿王国国王，在压倒其余的亚历山大的继任者之后，于公元前316/315年建立了这座新城市。这座新城市由26个小聚居区组成并以他的妻子、亚历山大的妹妹，塞萨洛尼基的名字光荣命名。由于其在塞尔迈海湾和爱琴海的东北角的战略位置，这座城市作为一个商业中心和马其顿王国的海军基地，很快变的富庶起来。塞萨洛尼基根据教会大会和议会提供根据古希腊城市的标准体系结构建立，并把其公民、宗教崇拜、金融活动与教会大会和议会场所考虑在内。此外，它在公元前 187 年发行了带有“塞萨洛尼基”字样的自己的货币，并安排有自己的造币厂。
在公元前168年，马其顿国王珀修斯（Perseus）被罗马将军卢基乌斯・埃米利乌斯・保卢斯击败。塞萨洛尼基成为罗马第二个行政区-马其顿的首府，并且自公元前148年起，于罗马在马其顿建行省后，亦为罗马总督总部的所在地。它独特的地缘战略优势又因罗马人修建的艾格那西亚（Egnatia）路而得以进一步强化，并且，这个城市成为联系亚得里亚海和达达尼尔海峡、小亚细亚，以及联系多瑙河城市和爱琴海、东方港口的枢纽。值得一提的是西塞罗（orator Cicero）在此居住过一段时间。因为塞萨洛尼基拒绝给逃到此地的凯撒大帝、布鲁图斯与卡西乌斯这样的嗜血者提供庇护，此城于公元前42年被罗马宣布为“自由邦”作为奖励，此城因此也获得了额外的特权。故而塞萨洛尼基不论是对其附近地区的居民，还是许多外国人（埃及人、叙利亚人和犹太人），都成了引力中心。在那个年代，这是那个时代的大型城市中心、大都会，一个拥抱创新、宗教和外国影响的城市。
使徒保罗于公元后50年访问塞萨洛尼基，他的教导在这里生根发芽，发展为其后这个城市的基督徒社区。同时，他的两封致塞萨洛尼基人的书信（帖撒罗尼迦前书、后书）被认为是新约圣经里最古老的段落。
在凯撒伽列里乌斯的统治期间，城里建成了气势恢宏的纪念性建筑，至今还部分或完整地屹立在那里：圆形建筑，凯旋门（也叫卡马拉），皇宫和竞技场
很少有城市像塞萨洛尼基一样，和守护圣徒联系得如此紧密。在伽列里乌斯的统治期间，城市的守护圣徒圣德米特里斯，一个罗马军队里的年轻军官，践行基督教的信条，在塞萨洛尼基殉道。忠心信徒圣德米特里斯教堂（Temple of Saint Demetrius the Myrrh-bearer）, 直至今日已经成为世界性的宗教朝圣之地。
在罗马帝国于公元330年，在君士坦丁大帝从罗马迁都到君士坦丁堡之后，塞萨洛尼基一直在政治上和战略上作用巨大，有“要中之要“的绰号。在5世纪和6世纪，塞萨洛尼基奋力反抗，击退阿瓦斯拉夫和斯拉夫人的攻击。 由于经济和文化的发展，在9世纪末和10世纪初，在商业和文化上双重契机出现了，所以成为注定在基督教世界打上烙印的两个人的崛起之地。是西里尔与美多德弟兄使得斯拉夫人基督教化，西里尔还发明了斯拉夫字母表。阅读详情(到“西里尔与美多德的脚步”的链接).
拜占庭帝国被几个敌人反复袭击，包括保加利亚人。在公元904年，塞萨洛尼基经历野蛮暴行，被撒拉逊海盗洗劫，而后又被诺曼人在公元1185年占领三个月。雪上加霜的是，在第四次十字军东征时期，君士坦丁堡以及塞萨洛尼基被十字军攻克，并被占领20年之久。
拜占庭内部的冲突在公元1342于塞萨洛尼基，由奋锐党运动推动到顶峰，斗争中以贵族作为一方，而以为社会中下层代言的奋锐党为另一方。最初，奋锐党所向披靡，但最终在1349年落败。在经历威尼斯人的短暂统治之后，塞萨洛尼基最终于1430年被奥斯曼人征服。
第十四世纪被认为是塞萨洛尼基的文化黄金期。城市经历由许多出生或生活于此的学者和世俗人士发起的，在艺术和信仰上的一系列的文化激荡。他们中间的一个杰出人物是格雷戈里乌斯•帕拉马斯（Gregorius Palamas），14世纪的一位杰出神学家和静修士运动的主要倡导者。
1430年，穆拉特二世征服塞萨洛尼基，从此一直到1912年该城都在奥斯曼帝国统治之下。因为大多数居民都逃难到周边地区，城市几成不毛之地。其他的一些人，有的被屠杀，有的被买到了东方的奴隶市场。大多数教堂变成了清真寺，一些小教堂依旧继续作为基督教堂发挥作用。在许多的修道院中，唯一在奥斯曼帝国时期幸存下来的是至今仍在继续运行中的伏拉丹修道院。同时，在此期间，建设了学校、有遮盖的市场、浴池、喷泉和纪念碑-塞萨洛尼基的象征“白塔”。
在1492年的一件大事，改变了该城的人文地理。1万5千名到2万名犹太人被从西班牙驱逐， 来到塞萨洛尼基。他们的到来给这座城市的商业和工业活动注入新的动力，同时使得文化更加多元化。在18世纪，贸易的飞速发展，使得许多西方国家在塞萨洛尼基开设领事馆。城市再不仅仅是经济繁荣，已经开始具备大都会的特质。反抗土耳其人的希腊革命的势头，在1821年波及到了塞萨洛尼基，在这时候在马其顿发生的革命运动在1821-1823年间被严厉镇压。在19世纪，塞萨洛尼基同斯科普里有铁路连通，并通过那里和欧洲及伊斯坦布尔相连。第一辆马拉街车被安装，天然气和原材料工业开始崭露头角。塞萨洛尼基具备了现代欧洲城市的市容市貌。
在1903年保加利亚区为了实现对马其顿的领土声索，以攻击塞萨洛尼基开始了行动，马其顿斗争爆发(1904-1908年)。在1881年，土耳其改革家和土耳其共和国首任总统阿塔图尔克出生于塞萨洛尼基。
塞萨洛尼基历史的里程碑是它的解放。在1912年10月26日，希腊军队在签署受降协议后，进入城市。这天是守护圣徒圣德米特里斯的纪念日。
希腊从一开始就没有参加世界战争，然而最终允许由协约的塞萨洛尼基港口使用部队给盟军加燃料，造成 1915年/1916 年，城市被成千上万的英国和法国士兵淹没。
1917 年夏天爆发一场大火，焚毁了塞萨洛尼基大部分的历史中心，致使73000 多人无家可归和失业。虽然火灾后城市试图恢复重建，但1922年的小亚细亚灾难改变了希腊的社会和经济环境。随着1923 年《洛桑条约》同意希腊土耳其人口交换，数以万计的来自小亚细亚和东色雷斯的希腊难民在塞萨洛尼基被安置下来。希腊难民大量涌入是这座城市的初始问题，他们的存在事实上也会给这座城市增添新的动力。
德国人在 1941 年入侵塞萨洛尼基。在当地历史上德国占领的最悲惨的后果之一就是犹太社区的灭绝。在 1943 年，塞萨洛尼基 46091 个犹太人被转移到奥斯威辛集中营和比克瑙，其中仅有1950 人回流。
塞萨洛尼基在 1944 年 10 月重获自由。
