Στην λατρευτική εικόνα της Παναγίας, που σύμφωνα με την παράδοση δεν αγιογραφήθηκε από ανθρώπινο χέρι (Α-χειροποίητος), οφείλει την ονομασία του ο εντυπωσιακός ναός της Παναγίας Αχειροποιήτου. Μαζί με τον Ναό του Αγίου Δημητρίου και της Αγίας Σοφίας αποτελούν τα πιο χαρακτηριστικά δείγματα παλαιοχριστιανικών ναών. Τα ψηφιδωτά, οι τοιχογραφίες, ο διάκοσμος και οι φορητές εικόνες της Αχειροποιήτου είναι ένας πραγματικός θησαυρός θρησκευτικής τέχνης. Κτίστηκε γύρω στα μέσα του 5ου αιώνα στο ρυθμό της τρίκλιτης ξυλόστεγης βασιλικής με νάρθηκα και υπερώα, πάνω στα ερείπια συγκροτήματος ρωμαϊκών λουτρών. Η Αχειροποίητος είναι ο πρώτος χριστιανικός ναός που μετατράπηκε σε τζαμί αμέσως μετά την άλωση της Θεσσαλονίκης το 1430 από τον σουλτάνο, ο οποίος μάλιστα σε ανάμνηση της νίκης του διέταξε να χαραχτεί σε έναν από τους μαρμάρινους κίονες η φράση:
«Ο Σουλτάνος Μουράτ πήρε τη Θεσσαλονίκη το 833» (=1430), που σώζεται μέχρι σήμερα.