Αφιερωμένος στον προστάτη Άγιο της πόλης, η μεγαλόπρεπη Βασιλική του Αγίου Δημητρίου, αποτελεί έναν από τους σημαντικότερους παλαιοχριστιανικούς ναούς της Θεσσαλονίκης. Κτίστηκε αρχικά στα ερείπια ρωμαϊκού λουτρού, στο μέρος όπου, σύμφωνα με την παράδοση φυλακίστηκε και μαρτύρησε ο Άγιος το 303. Ο πρώτος ναός, ένα μικρό προσευκτήριο, κτίστηκε το 313. Ο ιερός τόπος του μαρτυρίου, η Κρύπτη, βρίσκεται κάτω από το εγκάρσιο κλίτος του ναού και στα υστεροβυζαντινά χρόνια ήταν το κέντρο της μυροβλυσίας του Αγίου.
Το θαυματουργό, κατά την παράδοση, μύρο που ανέβλυζε (γι αυτό και το προσωνύμιο του Αγίου είναι Μυροβλύτης) και η φήμη του ως προστάτη που προστάτευε τη Θεσσαλονίκη από τους εκάστοτε εισβολείς, ξεπέρασαν τα γεωγραφικά όρια της πόλης και εκατομμύρια προσκυνητές από όλο τον κόσμο τον τιμούν προσερχόμενοι στον τάφο του εδώ και δεκαεπτά αιώνες. Στην Κρύπτη λειτουργεί Έκθεση με ευρήματα κυρίως από τη Βασιλική και τις ανασκαφές στο χώρο της Κρύπτης. Ακόμη, οι επισκέπτες μπορούν να προσκυνήσουν στην αργυρή λειψανοθήκη με τα λείψανα του Αγίου Δημητρίου ενώ οι πιστοί που θα βρεθούν στη Θεσσαλονίκη τις ημέρες των εορτασμών για τη γιορτή του Αγίου Δημητρίου (26 Οκτωβρίου), μπορούν να παρακολουθήσουν την υποβλητική λιτανεία των λειψάνων και της εικόνας του Αγίου στους δρόμους της πόλης με τη συνοδεία μελών της πολιτικής και στρατιωτικής ηγεσίας, της τοπικής αυτοδιοίκησης και φυσικά πλήθους πιστών (25 Οκτωβρίου).
Το 1492-3 μετατράπηκε σε τζαμί. Μετά την απελευθέρωση της πόλης το 1912 λειτούργησε ξανά όμως το 1917 η μεγάλη πυρκαγιά που έκαψε το μεγαλύτερο κομμάτι του ιστορικού κέντρου της Θεσσαλονίκης, προκάλεσε εκτενή καταστροφή και στο ναό. Οι αναστηλωτικές εργασίες που τον αποκατέστησαν διήρκεσαν έως το 1948. Η εκκλησία είναι πεντάκλιτη βασιλική με νάρθηκα και εγκάρσιο κλίτος, χαρακτηρίζεται από πλούσιο ζωγραφικό, ψηφιδωτό και μαρμάρινο διάκοσμο, ενώ στη νοτιο – ανατολική γωνία της είναι προσαρτημένο το παρεκκλήσι του Αγίου Ευθυμίου.
